El proyecto GCAT participa de un análisis genómico mundial que identifica factores de riesgo de COVID-19

La composición de un individuo contribuye a la susceptibilidad y respuesta a las infecciones virales. En marzo de 2020, miles de investigadores de todo el mundo se unieron para responder a una pregunta urgente y compleja: identificar los factores genéticos que influyen en que algunos pacientes con COVID-19 desarrollen una enfermedad grave, que ponga en peligro su vida y requiera hospitalización, mientras otros presentan síntomas leves o son asintomáticos.

Hoy se publica en la prestigiosa revista Nature un resumen exhaustivo de los descubrimientos de este grupo internacional de investigadores. El artículo revela 13 regiones (loci) del genoma humano que están estrechamente asociadas con la infección o una COVID-19 severa. También se han identificado factores causales como el tabaquismo y el alto índice de masa corporal. Son resultados que provienen de uno de los 'estudios de asociación de genoma completo' (GWAS por sus siglas en inglés) más grandes jamás llevados a cabo, que incluye casi 50.000 pacientes con COVID-19 y dos millones de controles no infectados, que provienen de 61 cohortes de 25 países. Entre estas se encuentra la cohorte del GCAT'Genomes for Life, un proyecto estratégico del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP), que aporta la información clínica y genómica de 5.000 voluntarios. Solo otros dos centros en España colaboran aportando datos para este primer estudio: el GENYO (Granada) y el IDIPAZ (Madrid).

Este esfuerzo global, llamado COVID-19 Host Genomics Initiative (HGI), se inició en marzo de 2020 por parte de Andrea Ganna, líder de un grupo en el Instituto de Medicina Molecular en Finlandia (FIMM), en la Universidad de Helsinki, y Mark Daly, director del FIMM y miembro del Broad Institute del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y la Universidad de Harvard. El IGTP se sumó a principios de abril de 2020, justo en el inicio del proyecto. "Desde el primer momento vimos la necesidad de cooperar entre grupos de distintos países para aportar soluciones rápidas a este problema global, y el proyecto GCAT ha sido un ejemplo de cómo realizarlo", explica el Dr. Rafa de Cid, director científico del GCAT, en el IGTP. La iniciativa ha resultado ser una de las colaboraciones más extensas en genética humana y, a día de hoy, incluye más de 3.300 autores y 61 estudios de 25 países.

Potenciar la diversidad

En el análisis, el consorcio ha agrupado datos clínicos y genéticos de los cerca de 50.000 pacientes que dieron positivo por el virus y 2 millones de controles procedentes de numerosos biobancos, estudios clínicos y empresas genéticas, como 23andMe. Gracias a esta gran cantidad de datos procedentes de todo el mundo, los científicos han podido llevar a cabo análisis estadísticamente robustos mucho más rápido, en base a una diversidad mucho más amplia de poblaciones que si hubiese trabajado cada grupo solo.

De los 13 loci que hasta el momento ha identificado el equipo internacional, dos tenían frecuencias más altas entre los pacientes de ascendencia del Asia Oriental o del Sud de Asia que en los de ascendencia europea, subrayando la importancia de la diversidad en los conjuntos de datos genéticos. Los investigadores destacan uno de estos dos locus en particular, cerca del gen FOXP4, que está relacionado con el cáncer de pulmón. La variante de este gen asociada a la COVID-19 severa aumenta su expresión, sugiriendo que inhibir el gen podría ser una estratégia terapéutica. Otros locus asociados a COVID-19 severa incluyen el gen DPP9, también implicado en el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar, y el TYK2, que está implicado en algunas enfermedades autoinmunes.

Desde el consorcio, originado en el FIMM, se ha priorizado la comunicación a medida que los científicos analizaban los datos, publicando inmediatamente los resultados en la web después de contrastarlos. Ahora, los investigadores continuarán estudiando más datos a medida que entren y actualizaran sus resultados mediante en formato "MattersArising" de Nature. Por ejemplo, ahora estudiarán qué diferencia los pacientes con COVID persistente de los otros, mientas continúan identificando locus adicionales asociados a infecciones y enfermedades graves. "Nos gustaría aspirar a tener un número importante de hipótesis terapéuticas muy concretas para el próximo año", explica Mark Daly, uno de los fundadores de HGI. "Siendo realistas, es probable que la COVID-19 sea un problema grave de salud durante mucho tiempo. Cualquier terapia que pueda surgir este año, por ejemplo, a partir de la reutilización de un fármaco existente basado en conocimientos genéticos claros, tendría un gran impacto.

Más allá de la lucha contra la COVID-19, los descubrimientos publicados en el marco del consorcio pueden ayudar a proporcionar dianas para futuras terapias e ilustrar el poder de los estudios genéticos para aprender más sobre enfermedades infecciosas.

El GCAT una cohorte activa y en ampliación constante

Los científicos del consorcio han podido encontrar señales genéticas sólidas gracias a los esfuerzos de colaboración y de compartir datos, en el contexto de la urgencia que supone el hecho de saber que el mundo entero se enfrenta a una amenaza común al mismo tiempo. Todo ello ha sido posible por la suma de cohortes como la del GCAT, en el IGTP, que describe de forma estandardizada información genómica de una población de 20.000 personas en el ámbito territorial catalán y permite relacionar factores genéticos y del ambiente para conocer y estudiar todo tipo de enfermedades. "Los datos del GCAT se han utilizado, hasta ahora, en decenas de estudios para enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares o respiratorias, o la diabetes", explica Rafa de Cid. "Con la llegada de la COVID, y con el apoyo de los voluntarios, actualizamos enseguida la cohorte GCAT con distintos proyectos que nos han permitido complementar nuestros datos con información asociada a la COVID", añade. Este es uno de los valores por el cual el GCAT forma parte de este consorcio internacional desde las primeras semanas.

Durante 2020 se contactó a los participantes del GCAT para que respondieran un primer cuestionario con preguntas sobre la infección, sus hábitos de vida y la afectación que ha tenido el virus así como las medidas de confinamiento en ellos y su entorno (estudio COVICAT, coordinado junto con el Instituto de Salud Global de Barcelona ISGlobal). Durante 2021 se ha retomado el contacto con los participantes a través de nuevos cuestionarios de seguimiento, para actualizar y profundizar en cualquier cambio relacionado con la COVID-19 durante los próximos años (estudio COVICAT-CONTENT). Este estudio incluye análisis serológicos para conocer el grado de infección y la dinámica de la inmunidad al virus SARS-CoV-2.

"La información recogida y estructurada en el marco del proyecto GCAT tiene un alto valor científico, de gran relevancia para formar parte de estudios a nivel local e internacional, como demuestra la participación en este consorcio internacional", valora el Dr. Jordi Barretina, director del IGTP. "La investigación global pone el foco en la llamada medicina de precisión y la composición genética de los individuos será una información clave para avanzar en este sentido, por ello cohortes dinámicas como la del GCAT son un gran activo para la investigación", añade.

GCAT Genomas para la vida